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2018年柳叶刀抗抑郁药荟萃分析”背后的思考

投递时间:2018-07-12 09:37:52感谢『』投递来源:

[导读]中国人。

  得到了业内广泛的关注及热烈的褒扬:“抗抑郁药真的有效!”包括Medscape在内的专业医学媒体也撰文分享了喜悦。医学界及精神科为何总是积极地、试图一劳永逸地说服自己:自己最喜欢的药物是有效的?深层次的原因可能在于,我们自己心里也没底。

  本项研究最基本的发现,也是所有媒体稿件中反复出现的一句话是,抗抑郁药有效,因为它们都比安慰剂好。然而,媒体没有告诉你的是,得到这个结论为时尚早,而真正能带来具有临床意义获益的抗抑郁药,可能是现在已经很少用的传统三环类药物。

  过去十年间,还有多项meta分析对抗抑郁药治疗抑郁症(MDD)的随机对照研究进行了探讨。这些研究均发现,抗抑郁药要么并不比安慰剂有效,或者仅有轻微的疗效优势,效应量无法转化为临床意义——若以汉密尔顿抑郁量表(HDRS)进行评估,抗抑郁药与安慰剂的疗效差异仅为2分左右。2004年的英国NICE指导意见中,具有临床意义获益的最低阈值为3分。

  另一个衡量抗抑郁药真实疗效的手段为 Cohens d:该指标基于标准差(SD)描述两种治疗手段的疗效差异,进而可以直接、简便地对使用不同量表的研究中的绝对获益进行评估。一般而言:

  按照惯例,Cohens d≥0.5是具有临床意义的获益的标准阈值。然而,近年来的研究显示,现代抗抑郁药相比于安慰剂的总体效应量为0.31-0.32,获益为轻度,低于阈值。

  本项柳叶刀meta分析称,该研究得到了一些不同的结果——抗抑郁药真的有效。事实上,他们的结果与此前一些研究并没有太大的不同:与安慰剂相比,几乎所有的抗抑郁药并没有那么有效,至少难以带来具有临床意义的获益。

  研究者报告称,分析共纳入了522项随机对照研究,涉及21种抗抑郁药,并比较了这些抗抑郁药在超过100,000名患者中相比于安慰剂的疗效。总体而言,所有抗抑郁药均比安慰剂更有效。通过使用网络meta分析,研究者得以直接及间接比较不同的治疗手段;结果显示,直接疗效值最低的抗抑郁药为瑞波西汀(比值比[OR], 1.36),疗效值最高的是三环类抗抑郁药阿米替林(OR, 2.13)。

  表面上看,我们或许可以得到结论:基于上述结果,医生应该对所有抗抑郁药治疗抑郁症的疗效拥有信心,处方意愿上会向那些“更有效”的药物倾斜,并尽可能回避那些“疗效相对较差”的药物。遗憾的是,这种解读并不是事实。

  本项研究积极的一面是,研究者费尽心血纳入了很多未获发表的研究,占全部研究的52%。因此,研究结果相对不容易受到偏倚的影响——药厂手里通常有很多未发表的阴性结果研究,而获得发表的研究往往有利于抗抑郁药的疗效。

  消极的一面是,在这样一篇信息量很大的研究文献中,研究者并没有报告基于抑郁评定量表的绝对获益,而是使用了OR这样一种相对指标,用于比较抗抑郁药与安慰剂。一种抗抑郁药可能比安慰剂好50%(OR 1.50),既可能是汉密尔顿抑郁量表减分2分和3分的差异(微弱的、无临床意义的获益),也可能是20分和30分的差异(巨大的、具有临床意义的获益)。换言之,OR 1.50时,患者实际获得的改善到底有多少?

  事实并不在研究正文中,而是藏在研究附录的第142页。在这个庞杂的表格里,我们终于找到了我们所要的——抗抑郁药与安慰剂组在治疗前后的抑郁评定量表真实减分差异,如下表:

  我们可以看到,相比于安慰剂,各种抗抑郁药的Cohens d标准化均数差介于0.19(瑞波西汀)和0.62(阿米替林)之间;其中,阿米替林的0.62高出了0.50的阈值,提示可带来具有临床意义的显著获益,见红框处。除阿米替林外,其他药物无一达到这一标准,最接近的是氟伏沙明(Cohens d 0.44)。

  纵观表中的所有药物,10种抗抑郁药的Cohens d小于0.30,4种抗抑郁药在0.30至0.34之间。除去两种未提供数据的药物,74%(14/19)的抗抑郁药在本次分析中并未展现出足够的疗效获益。剩下的五种抗抑郁药中,四种在0.37至0.44之间,只有一种超过了0.50的阈值。

  一个更明确的结论可能是,三环类抗抑郁药较新型抗抑郁药疗效更好。这一事实也在临床实践中得到了广泛的证明。本项meta分析并没有纳入另一类传统抗抑郁药——单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。

  基于上述结果,主要结论为:相比于安慰剂,大部分抗抑郁药的疗效优势微弱,临床意义有限。只有一种抗抑郁药超过了Cohens d 0.50的阈值,可被视为具有临床意义。

  简言之,只有去翻看该附录的第142页,才能发现本项研究的真实结果。该研究验证了此前的meta分析:相比于安慰剂,抗抑郁药对于“抑郁症”只有轻度的疗效,总体上并不能提供显著的临床获益。

  这一结论提出了一个问题,即抑郁症概念的科学性,这一点被原作者完全地忽略了。我们的工作执迷于让我们相信,抗抑郁药真的“有效”;然而至少对于“抑郁症”而言,并不是这样。也许问题并不是出在药身上,而是“抑郁症”,因为抑郁症是一种高度异质性的临床综合征,作为单一诊断并不具有足够的效度。换言之,这些药的确可以在生物学层面上发挥一些作用,但我们并没有把它们用在合适的一组患者身上,来观察获益的出现。

  本项研究唯一一个清晰的关键信息是:阿米替林是本次分析所纳入的抗抑郁药中疗效最好的,似乎也是唯一一个能带来具有临床意义的获益的。如果从抗抑郁药整体来考虑,不是抗抑郁药无效,就是抑郁症这个诊断无效。选一个吧。

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评论者:baihua [!--pltime--]
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